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背 景
人群中慢性肾脏病（CKD）患者约占15%，并且人数在不断增加。据估计，到2010年有260万终末期肾脏病（ESKD）患者接受透析治疗，而到2030年这个数字将增加一倍。心血管疾病（CVD）是全世界最常见的死亡原因，CKD与心血管疾病风险增加相关，当肾功能下降时心血管疾病变得更加严重。CKD患者的心血管事件绝对风险与冠状动脉疾病（CAD）患者类似，接受透析治疗的ESKD患者心血管事件和死亡的风险比一般人群增高40~50倍。风险增加是多方面的：晚期肾功能衰竭与胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、血管钙化、慢性炎症、蛋白质能量耗损以及缺乏规律运动相关。此外，肾功能衰竭与一系列代谢异常相关，即所谓的尿毒症毒性、神经激素轴作用，包括肾素-血管紧张素系统、维生素D受体、成纤维细胞生长因子-23等，可能加速心血管系统损害，而透析过程本身也可能对心肌有直接毒性作用（图1）。Ronco等将心脏与肾脏的病理生理学相互作用归为一种病症——心肾综合征。图1显示了CKD不同阶段的心功能不全、心室肥厚、CKD患者心血管事件增加的机制，但确切的机制仍不清楚，这不在本文探讨范围内。
图1 慢性肾脏病不同阶段各种心血管异常的已知机制。A.人体心脏横截面；B.动脉粥样硬化患者的主动脉横截面。EPO，；LVH，左心室肥厚；VitD，维生素D；FGF-23，成纤维细胞生长因子-23。
在CVD一级和二级预防中降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗被认为可使普通人群明确获益。有证据表明，应用他汀早期治疗可实现CVD保护作用和生存获益。最近的降胆固醇研究证实，这些获益与LDL-C降低程度有关，而与他汀的多效性无关。
然而，降脂治疗对晚期慢性肾脏病患者的临床获益一直不太确定。接受透析治疗ESKD患者的初始观察性研究未能证明高胆固醇水平增加了心血管事件或死亡风险，反而提示胆固醇较低水平患者的风险增加。这些队列研究可能因为消耗和/或炎症的共存而影响了血脂低水平和事件风险增加的相关性。此外，国际机构针对这一人群的降脂指南存在分歧。美国ACC/AHA指南不考虑将CKD作为他汀起始治疗的适应症，因为这样的推荐没有得到试验证据支持；而欧洲ESC/EAS指南认为CKD[肾小球滤过率（GFR）＜60ml/min/1.73 m2]患者为高危人群，需要降脂治疗，降脂目标为LDL-C＜1.8 mmol/L或降低50%。本文重点**************降低胆固醇治疗对慢性肾脏病患者的影响。
他汀用于慢性肾脏病早期阶段
数据主要来RP（心脏和肾脏保护研究）研究以及一般人群的他汀研究中CKD患者的亚组分析。SHARP试验是CKD患者降脂治疗的最大研究，研究纳入超过9000例患者，随机接受安慰剂或低剂量辛伐他汀和依折麦布联合治疗，中位随访时间4.9年。CKD定义为不止一次检测血清或血浆肌酐男性≥150mmol/L（1.7mg/dL）或女性≥130mmol/L（1.5mg/dL），无论是否接受透析治疗。总体而言，研究发现，他汀联合依折麦布治疗可降低主要心血管事件风险达17%（95%CI：6~26，P=0.0021），且未增加不良事件（包括肌病）风险。6247名受试者在进入研究时没有接受透析治疗。这一人群中，他汀治疗可降低主要心血管事件风险达22%（95% CI: 9-33），未增加不良反应风险。
两大系统回顾评价了CKD患者在尚未开始透析前接受他汀治疗的效果，汇集了SHARP研究和普通人群研究中CKD亚组的结果。最大的系统回顾纳入了50项研究，包括超过45000例受试者，对比他汀和安慰剂或两种不同他汀治疗成人患者的差异。与安慰剂相比，持续他汀治疗可预防主要心血管事件[风险比（RR）：0.72，95%CI：0.66-0.79]、全因死亡率（RR：0.79，95%CI：0.69-0.91）、心血管死亡（RR：0.77，95%CI：0.69-0.87）和心肌梗死（RR：0.55，95%CI：0.42-0.72）。该Cochrane评价的结论是，他汀治疗可始终降低不需要透析CKD患者的死亡和主要心血管事件20%，但对卒中的作用尚不明确。Upadhya等较早的研究显示了类似的结果，降脂治疗降低了心脏死亡风险（合并RR：0.82，95%CI：0.74-0.91，P ＜0.001）、心血管事件（包括心肌血运重建术）（合并RR：0.78，CI：0.71 - 0.86，P ＜0.001）、心肌梗死（合并RR：0.74，CI：0.67-0.81，P ＜0.001），全因死亡率也显著改善，但收到高度异质性的限制。
Hou等纳入了31个至少包括一个心血管事件的研究，分析了超过8000例CKD患者的数据，其中6690例发生主要心血管事件，6653例死亡。他汀治疗使主要心血管事件相对风险降低23%（P＜0.001），冠脉事件RR降低18%，心血管或全因死亡降低9%，但对卒中无显著影响（21%，95%CI：-12～44），对肾衰竭事件的影响不清楚（5%，95%CI：21-10）。亚组分析表明，他汀治疗对早期CKD的相对影响显著大于晚期CKD，随着CKD分期的进展需治疗人数（NNT）增多（图2）。
总之，他汀在早期CKD患者心血管事件和死亡率的一级预防中发挥着重要的作用。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南推荐CKD的降脂治疗起始应用他汀或他汀/依折麦布，治疗年龄＞50岁、估计肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/min/1.73 m2、未透析的患者，或肾移植患者。
图2 肾功能分层时他汀对主要心血管事件的影响及需要他汀治疗的慢性肾脏病患者人数。早期慢性肾脏病患者疾病进展不太明显，伴有最高的相对风险降低，他汀治疗效果下降。慢性肾脏病5期：估计肾小球滤过率＜15ml/min/1.732 m2，4期：估计肾小球滤过率15-30ml/min/ 1.73m2，3期：估计肾小球滤过率30-60ml/min/1.73 m2，2期：估计肾小球滤过率60-90ml/min/ 1.73m2。
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