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非甾体抗炎药（NSAIDs）在减少疼痛和炎症反应的获益被广泛应用于治疗，同时也暴露了许多风险。对上消化道（GI）的损伤是NSAIDs消化道不良反应中最常见的一种，小肠和结肠损伤也很常见。心血管（CV）副作用使得该类药物的使用变得更加复杂。权衡药物的风险与收益是临床决策时的重要部分，如今决定使用NSAIDs时联合/不联合胃黏膜保护药，或联合/不联合阿司匹林或其他心血管保护药等问题变得日益困难。
风险评估对临床医生来说是一种挑战，因为医生需要先评估每个患者用药前的基线GI和CV副反应风险，然后再综合考虑各种风险因素（如不同的药物和不同的剂量）对总体风险的影响。例如，将一位健康的25岁患者接受NSAIDs治疗后出现消化道出血的风险降到原来的50%，其实对其出血绝对风险的改变非常小。然而对一位70岁的有消化性溃疡病史的患者（若服用NSAIDS，一年内出现严重出血的风险大于10%）来说，50%的风险下降则非常显著。
与NSAID治疗相关的GI副反应
NSAID引起上消化道损伤的生理机制是胃十二指肠粘膜的前列腺素相对缺乏，削弱了上皮屏障功能，导致继发性胃酸相关性溃疡。抑制环氧化酶的药物会破坏黏膜保护层、抑制保护性碳酸氢盐分泌、导致血管收缩（局部组织缺氧）。NSAIDs被“困”在细胞内产生的局部反应可以导致表面上皮的坏死，直接引起黏膜损伤和溃疡形成（图1）。损伤后的黏膜修复依赖于前列腺素。黏膜前列腺素主要来源于上消化道的COX-1。“COX-2假说”认为，只需保留COX-1就能降低溃疡风险。这一假说目前受到了动物研究的挑战，研究发现只有同时抑制COX-1和COX-2才会导致胃溃疡。因此，COX-2特异性抑制剂之所以有较低的GI毒性可能是因为它们缺乏对COX-1和COX-2的双重抑制，而不是仅仅是因为它们不抑制COX-1。这解释了为什么在大型研究中发现，同时服用心血管保护剂量的阿司匹林（主要是COX-1抑制剂）和COX-2抑制剂的患者与服用非选择性NSAIDs的患者出现溃疡的风险相近。
NSAIDs的严重消化道副反应包括有症状的胃和十二指肠溃疡及其并发症（穿孔和出血），可能出现在急性或慢性治疗中。溃疡出血是药物相关性损伤和药物诱导性出血共同导致的。因此，长期和完全抑制COX-1的药物不仅会产生更多溃疡，还会由于其抗血小板作用促进出血。这种情况在使用阿司匹林和任何慢性NSAID治疗时尤其明显。
虽然使用NSAID可能会使高达60%的患者出现消化不良，但许多患者（尤其是老年人）的首发症状是无先兆的GI出血或穿孔。内镜调查表明20-30%长期使用NSAID的患者有溃疡，大多数从未出现过临床症状。NSAID相关性临床上消化道事件（复杂和有症状溃疡）的年发病率在2.5-4.5%之间，严重NSAID并发症（穿孔、出血和梗阻）的年发病率在1-1.5%之间。
危险因素
NSAID治疗时出现并发症的风险与许多因素相关，包括NSAID的使用数量、类型、剂量、维持时间和伴随药物的使用如抗血小板药（包括阿司匹林）、抗凝药、皮质激素或选择性5-羟色胺重吸收抑制剂。非药物危险因素包括患者年龄、消化道溃疡史、消化不良，尤其是患者长期使用抑制分泌的药物、幽门螺杆菌感染状态和有其他合并症。例如，同时使用10mg/d的皮质激素时，发生临床显著副反应的相关危险度（RR）会升高至4.4，而同时使用抗凝药则会升至12.7。大于75岁和曾有消化道溃疡史的患者出现溃疡并发症的RR也有相似的大幅升高（RR=10.6；RR=12.5-15.4）。
NSAIDs导致的上消化道损伤可以通过多种方式得以修复，其中最有效的（但常常不实际）就是终止药物使用，其他的方式还包括如选择较低毒性的NSAIDS，预防性地或在出现GI副反应后加用第二种药物。上世纪90年代晚期出现的COX-2选择性药物给NSAIDs治疗带来了一场革命：在更有效地控制炎症的同时减少了溃疡和其他的并发症。质子泵抑制剂的应用以及幽门螺杆菌的发现也给控制溃疡带来了更多手段。目前与NSAIDs共同使用的用药方案包括H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂、前列腺素类似物，每一种都可以作为胃黏膜保护剂使用，但某些药物也会产生副作用。
阿司匹林
心血管病影响了近6200万美国人，有人预测到2020年这将是全球死亡的首要原因。虽然阿司匹林能为心血管病高风险患者提供显著的保护（即既往有心梗、中风、一过性脑缺血者），但其一级预防作用尚不明确。虽然阿司匹林用于心血管病二级预防时的用量根据适应症不同差异很大，但预防多数动脉粥样硬化并发症的剂量似乎是每日不超过81mg。即使使用心血管保护低剂量，阿司匹林对胃黏膜也有害。一项meta分析囊括了24项随机研究，研究超过66000个患者，发现服用慢性低剂量阿司匹林的消化道出血风险是未服用者的两倍。这种风险不会因为肠溶剂或缓冲剂的使用而降低。此外，阿司匹林会导致出血性脑梗死的风险升高。阿司匹林的这些记录在案的安全问题使�*************************拦し婪窆ぷ髯椋║SPSTF）建议在推荐低剂量阿司匹林作为心血管疾病一级预防药物时应先进行风险-受益评估。USPSTF的结论是使用阿司匹林的风险与受益之间的平衡主要取决于心血管风险的大小，并明确地建议预防性阿司匹林只用于五年心血管事件风险大于等于3%的人群。使用互联网工具可以非常便捷地计算心血管风险的大小。由于媒体对阿司匹林在诸如癌症预防和阿尔兹海默症预防等领域的**************，许多病人在没有咨询医务人员的情况下自行开始服用阿司匹林。
需要服用阿司匹林作为心血管保护剂的患者中有很大一部分患有慢性疼痛，并正接受NSAIDs治疗。虽然已有相对完善的证据证明服用多种NSAIDs会增加消化道并发症的风险，但阿司匹林与非选择性NSAIDs或COX-2选择性抑制剂合用的风险是否存在差异并没有得到许多医生的重视。尽管目前还没有比较阿司匹林与COX-2选择性抑制剂合用vs阿司匹林与非选择性NSAIDs合用的对照性研究，但有证据提示两者均没有胃肠道安全性上的优势。尽管数项研究发现塞来昔布与其他NSAIDs相比降低了经内镜诊断的溃疡病发病率，但这一优势在两组均加用阿司匹林后被抹平。举例来说，CLASS研究中进行了塞来昔布（400mg bid）与布洛芬（800mg tid）或双氯芬酸（75mg bid）的比较。6个月的研究数据发现塞来昔布可以显著降低消化道症状（包括腹痛、消化不良和恶心，P＜0.05）和溃疡并发症及症状性溃疡的发生率（P=-0.02）。然而，在占总体21%的同时服用阿司匹林的患者中，并没有观察到溃疡并发症（P=0.92）及溃疡病总体发生率（P=0.49）的差异。这一析因分析首次提示了同时使用阿司匹林可以抵消选择性NSAIDs的胃肠道保护作用。这一结论在其他结果性试验中得到了印证。
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