随着人们在基因水平上对肿瘤生成及耐药的不断认识，肺癌治疗模式也在不断向前发展。靶向药物的研发改善了肺癌患者的生存结局，2015年有两个新的靶向药物获批用于非小细胞肺癌，许多其它的治疗也显示出前景。Nat Rev Clin Oncol于2015年12月31日发表了一篇综述，总结了2015年肺癌研究进展，特别是在旁路检查点抑制、克服耐药及发现新靶点方面。医脉通此前报道了文章中的免疫治疗部分，今天我们来看下肺癌靶向治疗方面的进展。
前期报道：2015肺癌研究进展看门人耐药突变的新抑制剂毫无疑问将会成为肺腺癌下一个里程碑式的治疗。几乎60%的第一代（厄洛替尼、吉非替尼）和第二代（阿法替尼）EGFR抑制剂耐药是由T790M突变造成的。在2015年发表的两项I/II试验中，在经第一/二代EGFR抑制剂治疗时发生进展并且T790M突变呈阳性的转移性NSCLC患者中，第三代EGFR抑制剂rociletinib（CO 1686）和osimertinib（mereletinib，AZD9291）的客观缓解率分别为59%和61%。这些药物在达到这种治疗效果的同时，其毒性事件很少且可预测。一个例外是rociletinib相关的高血糖症，这种毒副反应似乎可归咎于药物代谢产物对IGFR1的抑制作用；不过，这种相互作用事实上是有益的，因为对EGFR抑制剂的耐药性可能部分受到IGFR1旁路信号通路的调控。在2015年末，基于以上这些发现，美国FDA批准了osimertinib用于治疗EGFR T790M阳性的对第一/二代EGFR抑制剂耐药的转移性NSCLC患者。
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不幸的是，在2015年也报道了对这些第三代药物的继发性耐药现象。在一项包含27例患者的研究中，根据治疗前和疾病进展后的肿瘤样本或循环细胞游离DNA的液体活检（cfDNA）的检测结果，有10例患者的EGFR T790M等位基因缺失；其中2例患者接受了rocelitinib治疗，患者的肿瘤组织具有小细胞肺癌（SCLC）表型，且携带RB1变异。6例接受了osimertinib治疗的患者获得了另一个EGFR突变，C797S，体外研究证实该突变可导致对osimertinib的耐药性。有趣的是，恢复到EGFR T790野生型的肿瘤均不存在EGFR C797S突变。此外，所有的患者均保留了初始的EGFR激活突变。因此，肿瘤进化谱与已经存在的肿瘤异质性和达尔文自然选择规律一致。EGFR T790野生型和T790M阳性克隆在同一个治疗前样本中同时存在的现象就可以证明这个结论。值得注意的是，治疗前T790M阳性的细胞对rociletinib的敏感性低。因此，在未经治疗的携带EGFR激活突变的患者中，肿瘤异质性是以单一机制为靶点治疗失败的原因；合理的联合治疗是进一步提高患者治疗效果的必须举措。联合治疗的设计应该根据肿瘤生物学信息而制定，cfDNA或其它循环生物标志物的分析可以帮助测定。
去年，Paik等人报道了一小部分携带MET外显子14剪接变异体的肺腺癌患者，这种分子亚型大约占NSCLC的4%，这些患者接受MET抑制剂克唑替尼和carbozantinib治疗后表现出显著缓解，并持续了很长时间。由此，可做作为靶标的肺腺癌异常基因组得到了进一步的扩展。此外，分子靶向治疗已经导致了SCLC治疗的显著突破，目前SCLC只有一种获批药物，并且没有适用于二线治疗之后的药物。Rova-T（Stemcentrx，USA）是由抗Delta样配体3（DLL3）抗体（rovalpituzumab）和细胞毒素tesirine偶联而成的新药物；这种药物正在复发的SCLC患者中进行I期试验，试验结果发布在2015年会议的10号摘要中。确认的27例DLL3表达阳性（是SCLC的常见生物标志物）患者在扩大队列剂量组中治疗，患者的客观缓解率为44%，明显超出传统治疗的缓解率；值得注意的是，在二线和三线治疗中，患者的缓解率也相似。
2015年见证了抗击晚期肺癌战斗中令人鼓舞的新时代的开端。虽然如此，学术机构和医药行业在肺癌科学中的继续努力和投入仍然是这种难治疾病取得具有临床意义的进步的必须举措。
文献全文：it EF,Baas P, Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec 31;[Epub ahead of print] PMID:26718109
