中山大学附属第六医院肿瘤内科 张剑威 发自美国旧金山
STEAM研究：FOLFOXIRI联合Bev序贯或同步治疗对比FOLFOX联合Bev一线治疗晚期转移性结直肠癌的随机对照开放、Ⅱ期临床研究（Abs 492）
研究简介
在美国，FOLFOX+贝伐珠单抗(Bev)在晚期结直肠癌中是最常用的治疗方案。既往TRIBE研究比较了FOLFOXIRI+Bev与FOLFIRI+Bev的疗效，结果表明FOLFOXIRI+Bev显著提高了有效率和无进展生存(PFS)期，也延长了总生存(OS)。但是FOLFOXIRI+Bev是否也优于FOLFOX+Bev尚未知;且TRIBE研究入组的都是欧洲患者，FOLFOXIRI方案在美国患者中的耐受性有待考究。因此，研究者开展了这项STEAM研究，以期解决上述问题并同时探索FOLFOXIRI+Bev能否提高肝转移的转化切除率。
该研究分为3组：①同步FOLFOXIRI+Bev(cFOLFOXIRI-Bev组);②序贯FOLFOXIRI+Bev(sFOLFOXIRI-Bev组)，FOLFOX+Bev与FOLFIRI+Bev交替治疗，每2个疗程更换一次;③FOLFOX+Bev(FOLFOX-Bev组)。三组均为诱导期4~6个月，此后采用5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨+Bev维持治疗，肿瘤进展后根据研究者的选择，采用以FU为基础的化疗联合Bev二线治疗。主要研究终点是研究者评估的一线治疗客观有效率(ORR1)，以及一线治疗的PFS。研究假设FOLFOXIRI+Bev有效率提高到70%，预计样本量为280例。
研究共入组280例患者，ITT分析三组分别为93例、92例、95例。中位随访13个月。结果显示，cFOLFOXIRI-Bev组有效率为60.2%，sFOLFOXIRI-Bev组为62%，FOLFOX-Bev组为47%，FOLFOXIRI-Bev总体有效率为61.1%。中期生存分析显示，cFOLFOXIRI-Bev组中位PFS期为11.7个月，明显优于FOLFOX-Bev组(HR 0.67)。将cFOLFOXIRI-Bev组与sFOLFOXIRI-Bev组合并后分析，FOLFOXIRI+Bev仍优于FOLFOX+Bev(HR 0.704)。肝转移一线治疗的切除率，三组分别为15.1%、9.8%、7.4%，同步与序贯FOLFOXIRI+Bev两组联合的肝切除率为9.8%。各组治疗相关不良反应没有明显差异。
该研究提示，cFOLFOXIRI+Bev对FOLFOX+Bev有效率更高，延长了PFS期，且提高了肝转移瘤切除率;sFOLFOXIRI+Bev也有同样的趋势。主要的局限性在于，该研究随访时间较短，PFS只是初步结果，有待进一步更新，在OS比较上三组之间效能不够;生物标志物、亚组分析有待进一步的报道。这一结果与TRIBE研究相似，也支持FOLFOXIRI+Bev作为选择性的方案一线治疗晚期结直肠癌。
思考
关于FOLFOXIRI+Bev对比FOLFOX+Bev，2015年发表于《肿瘤学年鉴》(Ann Oncol)的OLIVIA研究已报道，结果也显示三药FOLFOXIRI-Bev方案优于FOLFOX-Bev方案，但是OLIVIA研究仅局限于肝转移的患者，不具有代表性。STEAM研究正在补充这一方面的空白，该研究仍在随访中，生存结果有待更新。
在STEAM研究中，未提及在一线治疗进展后，研究者选用的后续治疗方案是什么，是重新原方案诱导还是更换方案?研究也未提及BRAF突变的比例及其疗效。这项研究再次确认了TRIBE研究的结果，PFS期延长2个月，有效率提高10%~15%，肝转移切除率也有所提高。对于体能状态(PS)较好的患者，或者有转化治疗需求的患者，FOLFOXIRI联合Bev是一个较好的一线治疗选择。但是，该研究中有一个队列是序贯FOLFOXIRI治疗，即FOLFOX与FOLFIRI交替，这种策略循证医学证据不足。
MAVERICC研究：比较mFOLFOX6联合Bev与FOLFIRI联合Bev一线治疗晚期结直肠癌的疗效与安全性的Ⅱ期临床研究（Abs 493）
研究简介
对于晚期结直肠癌，FOLFOX和FOLFIRI均推荐作为一线治疗，但当联合Bev使用时，哪个方案疗效更好仍未明确。
肿瘤内ERCC1基因的表达是铂类药物治疗不敏感的标志物，已有研究指出，ERCC1高表达的肿瘤，铂类药物治疗预后较差，探讨ERCC1可能可作为预测奥沙利铂化疗敏感性的潜在指标。此外，VEGF-A是Bev的靶点，该研究同时探索血浆VEGF-A是否为潜在的疗效预测指标。
研究纳入未接受治疗的晚期结直肠癌患者，按1：1随机分配至FOLFOX-Bev组和FOLFIRI-Bev组，直到疾病进展。根据ERCC-1表达水平和地域(美国与非美国)分层。主要研究终点是评估ERCC1是否与FOLFOX-Bev或FOLFIRI-Bev一线治疗的PFS相关;评估血浆VEGF-A作为Bev的潜在生物标志物，与肿瘤ERCC1结合，作为预测化疗疗效的潜在指标。次要研究终点是评估ERCC1和血浆VEGF-A对OS、ORR、肝转移切除率及特定毒性的影响。拟入组376例患者，两组各188例。
结果显示，ITT分析两组各188例患者，中位随访时间为18个月，FOLFOX组平均接受14.8个周期Bev治疗，FOLFIRI组平均接受17.6个周期Bev治疗;FOLFOX组接受奥沙利铂和5-FU化疗的平均周期分别为11和15.3个疗程，而FOLFIRI组接受伊立替康和5-FU治疗的平均周期分别为17.5和18.4个疗程。mFOLFOX6-Bev组和FOLFIRI-Bev组的PFS期分别为10.1个月对12.6个月(P=0.056)，OS期分别为23.9个月对27.5个月(P=0.086)，数值上均为FOLFIRI组高，但差异无统计学意义。
按ERCC1的表达水平进行亚组分析。在mFOLFOX6-Bev组中，ERCC1高表达患者64例，低表达患者124例，中位PFS期分别为9.9个月对11个月(P=0.744)，OS期分别为22.5个月对25.5个月(P=0.532)，即在mFOLFOX6-Bev组，ERCC1表达差异与疗效预后无显著相关。在FOLFIRI-Bev组，ERCC1高表达与低表达患者的PFS期分别为11.2个月对12.7个月(P=0.601)，OS期分别为26.5个月对27.9个月(P=0.282)，差异也无统计学意义。
进一步根据肿瘤所在位置分为左半结肠和右半结肠分析发现，左半结肠肿瘤接受FOLFIRI-Bev治疗的疗效优于mFOLFOX6-Bev，中位PFS期分别为10.2个月对13.8个月(P=0.04);而在右半结肠，两者PFS期无显著差异，分别为10个月对11.2个月(P=0.494)。
关于安全性，FOLFOX组因治疗相关不良反应退组的患者比例更高，为47%，而在FOLFOX组仅23%。主要的不良事件发生率在两组相似。
该研究提示，ERCC1的表达在结直肠癌中并不能预测铂类药物的疗效;晚期结直肠癌一线治疗FOLFOX-Bev与FOLFIRI-Bev两者疗效相似，虽然在趋势上FOLFIRI-Bev更优，但这可能与FOLFIRI-Bev组接受的疗程数更多相关。
思考
该研究并非第一项比较mFOLFOX6-Bev与FOLFIRI-Bev的前瞻性临床研究，日本的一项Ⅲ期临床研究(WJOG4407G)与该研究相同，研究结果在2014年ASCO年会及2015年ASCO GI会议均有壁报展示，结果也显示两者在PFS和OS上均无明显差异。
在该研究中加入了ERCC1的表达作为分层因素。既往有研究报道ERCC1与结直肠癌疗效预后相关，但在这项研究中并未发现这种相关性。该研究PFS与其他研究相似，OS期只有24~28个月，与CALGB80405研究的结果相似，疗效相差较大。该研究发现左半结肠癌接受FOLFIRI-Bev治疗获益更明显，后续关于血浆VEGF-A的结果仍在进行中，希望可以找到预测化疗疗效的指标，更精确地指导治疗。
(编辑：《中国医学论坛报》黄蕾蕾)
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