育龄期无排卵是指育龄女性长期无卵子成熟排出的病理状态，是不孕症的主要原因之一。有统 计显示，排卵障碍占女性不孕的20% ～ 38%。无排卵综合征有多种临床、生化和形态学异常。育龄期无排卵多伴随着闭经或严重的月经过少。生理状态的无排卵如青春期下丘脑- 垂体- 卵巢轴( hypothalamic - pituitary - ovarian axis，HPOA) 未成熟、妊娠期/哺乳期无排卵、育龄妇女偶发的无排卵周期、围绝经期无排卵等不在本文讨论范畴。
1 无排卵分类
WHO 在Insler 等[1]的研究基础上，基于外周血清( gonadotropin，Gn) 和雌激素的水平，将无排卵分为三类: WHOⅠ类: 低Gn 性腺功能减退症，即伴有极少的内源性雌激素和低Gn 水平，病因在下丘脑垂体水平，约占10%; WHOⅡ类: 即雌激素活性与促卵泡生成素( follicle - stimulating hormone ，FSH) 水平相对处于正常范围，80% ～ 90%的无排卵属于此类，患者为无排卵或稀发排卵，以多囊卵巢综合征( polycystic ovarian sybdrome，PCOS) 为主[2];WHOⅢ类: 高Gn 性腺功能减退症，伴有低内源性雌激素活性和高Gn 水平，病因在卵巢，常见于卵巢早衰( premature ovarian failure，POF) 或卵巢发育不全，约占5%。
2 育龄期无排卵病因分析
育龄期无排卵主要病因可分为下丘脑功能紊乱( 35%) 、垂体疾病( 15%) 、卵巢功能异常( 50%) [2]; 其他内分泌腺体的异常亦可能导致无排卵。
2. 1 下丘脑性无排卵
下丘脑性无排卵原因可分为两大类: 功能性和器质性原因。最常见的为: 体重的异常、饮食问题、
压力和剧烈运动，其次为下丘脑浸润性疾病。
2. 1. 1 功能性原因
2. 1. 1. 1 精神疾病或过度紧张可引起下丘脑释放激素( gonadotrophin releasing hormone，GnRH) 脉冲式分泌功能障碍，导致Gn异常。
2. 1. 1. 2 体重过轻或过重体重减轻10% ～ 15%或身体脂肪消耗1 /3，可引起下丘脑功能紊乱致无排卵及闭经。
2. 1. 1. 3 剧烈运动可干扰GnRH 的脉冲式分泌，使血中β - 内啡肽、皮质酵、雄激素、儿茶酚胺、泌乳素( prolactin，PRL) 及黄体生成素( luteinizing hormone，LH) 增高，而GnRH 降低，同时儿茶酚胺的增加降低了垂体对于GnRH 的敏感性，最终导致可逆性排卵障碍及闭经。
2. 1. 1. 4 长期服用氯丙嗪、避孕药等药物可抑制
下丘脑分泌GnRH，引起无排卵、月经紊乱及闭经，停药后可恢复。
2. 1. 2 器质性原因
2. 1. 2. 1 Frohlich 综合征由颅咽管肿瘤压迫所致，占颅内肿瘤的3%。主要症状为视力障碍合并
垂体功能低下，如性腺发育不良、闭经、肥胖等，Gn、性激素、甲状腺素及肾上腺素均分泌不足。
2. 1. 2. 2 Kallman 综合征下丘脑神经核先天发育不良，临床表现可见性腺发育不良。
2. 1. 2. 3 Laurence - MoonBiedl 综合征染色体畸变，表现为卵巢不发育，智力低下等，还可伴有肢体畸形。
2. 1. 2. 4 外伤、颅内严重感染等因素也可引发下丘脑功能障碍。
2. 2 垂体疾病引起无排卵
无排卵的垂体性病因有: 空蝶鞍综合征、高泌乳素血症、席汉氏综合征、垂体肿瘤、库欣病及肢端肥大症等。
2. 2. 1 空蝶鞍综合征本病征由于蝶鞍隔先天性发育不良，或继发于手术或放疗破坏，垂体受流入垂体窝的脑脊液压迫而缩小，垂体门脉循环受阻，造成垂体前叶功能低下。不排卵常并发溢乳、高PRL 血症，临床主要表现为闭经，常伴头痛、视力障碍等，部分患者可出现Gn 及促甲状腺激素( thyroid stimulating hormone，TSH) 功能低下症侯群。
2. 2. 2 席汉氏综合征产后大出血合并休克时可导致垂体前叶组织缺血性坏死。垂体前叶组织破
坏程度直接影响垂体功能及临床表现，破坏50% 以上则开始出现临床症状，75%时症状明显，破坏95%时则垂体前叶功能完全衰竭。本征因Gn 分泌不足导致无排卵，表现闭经、及性征消退、生殖器萎缩等。还可伴发PRL、TSH、生长激素( growth hormone，GH) 及促肾上腺皮质激素( adrenocorticotrophic hormone，ACTH) 分泌不足所致的症侯群。
2. 2. 3 垂体肿瘤垂体前叶腺瘤约占颅内肿瘤7% ～ 10%。组织学上主要为无功能性腺瘤及催乳
素腺瘤。当肿瘤增大时可因压迫、破坏导致垂体前叶分泌功能障碍，如Gn 分泌减少，继发无排卵及闭经，第二性征减退，生殖器官萎缩等。若为PRL 腺瘤，则表现为血PRL 升高、闭经、溢乳等。
2. 3 卵巢性无排卵
卵巢功能异常所致的无排卵病因包括: 先天性卵巢发育异常、卵巢抵抗综合征( resistant ovarian
syndrome，ROS) 、POF、PCOS、未破裂卵泡黄素化综合征( luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS) ，最常见者为POF 和PCOS。
2. 3. 1 先天性卵巢发育异常
2. 3. 1. 1 特纳综合征( turner syndrome，TS) 又称为先天性卵巢发育不全，性染色体异常为X 单体型( 45，XO) 。临床特征为身矮、颈蹼和幼儿型女性外生殖器。卵巢不发育是本征的主要病变，约97% 患者发生原发性闭经，原发性不孕占99%[3]。临床表现随染色体核型、嵌合细胞株所占的比例不同而异。
2. 3. 1. 2 多X 综合征发生率约1‰左右，该征患者细胞内至少含3 个X 染色体。其发生原因系生殖细胞在减数分裂中染色体不分离所致，但其机制不详，或许与母亲高龄有一定关系。多X 综合征以47，XXX 最为常见，其临床表现与TS 相似，但卵巢发育不全引起的原发性闭经及不孕发生率明显低于TS。47，XXX 综合征患者中约20% ～ 30% 出现先天性卵巢发育不全，约15% ～ 25% 为原发性闭经，大部分患者有正常的生育能力[3]。
2. 3. 1. 3 单纯性性腺发育不全性腺呈条索状，性幼稚但没有TS 的躯体特点，染色体核型为46，XX或46，XY。发生条索状性腺可能由于性染色体的性腺发育决定基因失活或突变所致。患者临床表现为原发性闭经，第二性征不发育或发育不良，内外生殖器有不同程度的发育不良。孕激素撤退试验阴性，生殖激素测定显示卵巢激素水平低下，Gn增高。
2. 3. 1. 4 单侧条索状卵巢综合征患者第二性征正常，子宫和输卵管形态大致正常，左侧卵巢不发育呈纤维条索状，右卵巢呈一定程度的发育不良。
本综合征的发生机制目前尚不完全清楚，可能与X染色体长臂区带敏感区的再分配或缺失/失活有关，也有学者提出其可能与后天性因素作用下卵巢变性不一致有关。生殖激素测定表现为卵巢激素水平低下，Gn 增高。
2. 3. 2 卵巢抵抗综合征ROS 又称Savage 综合征。患者卵巢内有众多始基卵泡，但对高水平的Gn缺乏反应。本综合征较少见，约占高Gn 型闭经的11% ～ 20%[4]。病因尚不完全清楚，可能系卵巢缺乏Gn 受体或Gn 受体变异，或因卵巢局部调节因子异常，卵巢对Gn 缺乏有效反应，或体内存在抗Gn受体的抗体，可能与免疫功能异常有关。患者多表现为原发性闭经，也可见继发性闭经。内分泌激素测定显示卵巢激素水平低下，Gn 明显增高，使用外源性Gn 难以促使卵泡发育。
2. 3. 3 卵巢早衰POF 是指女性在40 岁以前发生自然绝经。评估总体人群中POF 的发病率约在0. 3% ～ 0. 9%，闭经患者中5% ～ 10% 为POF[2]。
临床表现为继发性闭经，生殖激素测定显示性激素水平低，Gn 升高。POF 的病因复杂，可能与以下因素有关。
2. 3. 3. 1 遗传因素研究发现POF 与X 染色体的异常关系密切。两条X 染色体均存在与卵子发生相关的基因，即使非常小的X 染色体异常都有可能导致POF。POF 患者中约10% 有家族史，可能与常染色体显性遗传或性染色体遗传有关[5]。维持卵巢正常功能特定基因的突变亦会引起POF。目前广受**************的主要基因有: 位于染色体2p 上的FSH 受体( FSH receptor，FSH - R) 基因和Xq27. 3 上的FMR1 基因。FSH - R 基因在外显子7 处的点突变可能引起FSH - R 数目的减少，但这种突变在芬兰以外的人群中罕有报道。FMR1 基因第一个外显子的CGG 三核苷酸扩展引起了脆性X 综合征( fragile X syndrome，FRAXA) ，已有很多研究证实FRAXA
与POF 有明确关系[6 - 9]。
2. 3. 3. 2 酶缺陷1 - 磷酸半乳糖- 尿嘧啶核苷酸转移酶的缺陷可引起半乳糖血症，由于半乳糖及其氧化还原产物在体内积累产生毒性，可影响Gn 活性，引起卵泡的耗竭，发生POF[2]。研究表明，此类患者尽管严格限制半乳糖饮食，仍有POF 的倾向。另一个与POF 相关的是17α 羟化酶缺陷，由此引起性激素缺乏，Gn 升高，卵泡闭锁速度加快，出现POF。
2. 3. 3. 3 免疫因素研究发现几乎所有的自身免疫性疾病都与POF 相关，临床发现5% ～ 30% 的POF 患者同时患有自身免疫性疾病，以桥本氏甲状腺炎最常见[5]。POF 的免疫因素发病机制不详，可能与自身抗体亢进攻击卵巢导致损伤有关。
2. 3. 3. 4 卵巢损伤因放射线、化学药物治疗、卵巢手术导致卵巢损伤，均可能发生POF。当受放射线剂量达到4 ～ 5 Gy 时，约50% 的女性可出现卵巢衰竭，女性年龄越大，卵巢越容易出现永久的衰竭;当剂量达到8Gy 时，几乎所有年龄的女性卵巢将发生不可逆的损伤[2]。化疗药物尤其是烷化剂可引起POF，约65%左右的患者在停用化疗药后卵巢功能可恢复。病毒的感染尤其是流行性腮腺炎在POF的发生中有重要的影响。另外，盆腔的感染性疾病、环境污染物等也会引起卵巢功能损伤，导致POF。
2. 3. 3. 5 特发性病因仍有相当多的POF 患者尚不能明确其病因。
2. 3. 4 多囊卵巢综合征PCOS 是最常见的卵巢功能异常的无排卵病因。其临床表现主要为月经
稀发、高雄激素体征、卵巢多囊样改变、不孕，同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常。
部分流行病学调查数据显示，我国发病率在2. 2% ～6. 46%，其中，稀发排卵约占62. 6%，无排卵约为19. 7%[10]。PCOS 病因尚未完全明确。目前认为的可能机制如下。
2. 3. 4. 1 遗传因素单核苷酸多态性的检测已发现100 多个PCOS 的易感基因，主要涉及甾体激素合成、胰岛素分泌、代谢平衡、能量调节、慢性炎症方面。我国学者进行的多中心全基因组关联研究发现了11 个与PCOS 发病密切相关的重要位点，涉及胰岛素信号传导过程、性激素作用过程等[11，12]。
2. 3. 4. 2 环境因素研究提示胎儿于宫内暴露于高雄激素环境下，成年后会表现出PCOS 的特点。
而出生后暴露于环境内分泌干扰物如双酚A、二噁英等下，是PCOS 发生的高危因素，这些环境内分泌干扰物的致生殖毒性可影响下丘脑垂体性腺轴的平衡，引起体内代谢激素水平失衡，并出现胰岛素抵抗。
2. 3. 4. 3 慢性炎症PCOS 患者外周血中慢性炎症细胞因子如TNF、CRP、白介素等有不同程度的升高，卵巢组织中可见巨噬细胞和淋巴细胞浸润，皆为炎症因素的证据[13 - 15]。各类炎症因子在导致卵巢无排卵过程中的作用，仍需要进一步的研究。
2. 3. 4. 4 社会心理因素社会心理因素在无排卵疾病( 如PCOS) 发病中的作用，近来受到了广泛**************。有学者发现长期焦虑、抑郁、悲伤、紧张等会增加肥胖、不良生活习惯( 如酗酒、抽烟) 的发生，加重肥胖问题，扰乱内分泌系统并加重内分泌失调、炎症反应等，导致恶性循环[16]。
2. 3. 5 未破裂卵泡黄素化综合征
LUFS 是指在LH 峰值后48 h 卵泡仍不能排出卵子，卵泡持续存在，育龄女性中的发病率为5% ～10%，不孕女性中可达25%[17]。其可能的机制包括卵巢周期调控紊乱、卵巢因子局部调控紊乱、机械因素及精神心理因素等。LUFS 并非一种独立的疾病，但却是不排卵的重要原因之一。
2. 4 其他内分泌腺的影响
甲状腺和肾上腺功能异常时会引起排卵障碍。
甲状腺功能异常时，可影响垂体Gn 释放及Gn -PRL 平衡，并降低卵巢对Gn 的敏感性，抑制排卵及性激素合成。部分患者可出现血清睾酮水平升高及腺外雌激素合成增多，并可出现高PRL 血症。肾上腺功能异常，一方面可通过反馈机制引起ACTH分泌异常，干扰垂体Gn 分泌，同时还可使糖皮质激素及雄激素分泌异常，从而抑制Gn 的分泌功能导致无排卵。
2. 5 全身性疾病及环境因素
营养不良、肝脏疾病以及有毒物质( 如苯、汽油、铅、砷等) 的接触，均有可能影响正常排卵。严重营养不良导致蛋白质缺乏可引起Gn 的缺乏。维生素B1可影响肝脏对雌激素的破坏造成异常子宫出血，维生素E 缺乏可能会影响卵巢的生殖功能，影响排卵。肝功能受损的妇女血中雌激素水平升高，可引起月经过多，缺铁性贫血因组织缺铁致子宫内膜生物学功能不全而出现月经过多，这些恶性循环均可影响排卵机制。目前环境因素对生殖健康的影响也日益受到重视，环境中有害物质尤其是环境激素，都对人类生殖机制和人类生殖细胞的正常功能有不良影响。
3 总结
育龄期无排卵病因复杂，准确评估和定位病因是有效治疗的关键。在临床常用检查中体质量指
数、血清垂体激素FSH、PRL、TSH 以及性激素的测定，有助于分析无排卵的病因; 孕激素撤退试验有助评估卵巢功能减退的程度，利于指导治疗。已有学者提出对WHO 分类的修改意见，建议血清学检查结合病因细化分类，并提供基于分类的治疗指导，将更有利于无排卵疾病的规范化诊疗[18]。
