生物医药近年来发展势头正旺，很多国际性大型药企也瞄准了生物医药领域，积极投入到研发当中。江苏恒瑞医药股份公司董事、高级副总经理****************全球研发总裁张连山博士，就生物药的市场新趋势，技术新突破，可投资或转让的新技术等方面为做了专业的分析和解读。
（恒瑞张连山：生物创新药研发需要国家政策支持）
单抗药物的快速发展引起了业内人士的**************，巨大的市场潜力和经济价值驱动生物技术药物的快速增长。传统的抗体类药物主要针对某些癌细胞特定抗原或针对肿瘤供给血管，新的研究发现抗体类药物也能有一些新的用途，比如免疫检查点抑制剂PD-1类药物可以改变人体对癌细胞的免疫应答，抗体偶联物可以运输细胞毒类药物直达靶点等等。
但同时中国的抗体类药物创新相比于欧美国家还较为落后，国内抗体药市场绝大部分份额还被外资企业产品占据。中国的抗体药数量较少，技术水平也普遍不高，即便我国抗体药在研品逐步丰富，但大多数品种依然是癌症或自身免疫疾病用药，新适应症用药还为数不多。
2016年是国家十三规划的开局之年，国家对医药行业空前重视，医药行业的地位不断提升，国家新药创制政策对生物药创新日益重视，最新的十三五新药创制计划明确对抗体类药物新技术和新靶点创新的支持，包括双特异性抗体、抗体偶联物、PD-1类药物等都将给予重点支持。
记者：张博士，您好!非常感谢您出席记者主办的人用疫苗与抗体会议，并接受本次专访。作为国内最大的抗肿瘤药和手术用药的研究和生产基地，最具创新能力的大型制药企业的领军单位，近几年恒瑞在生物药研发上的进度非常快，特别是单抗研究方面，您对于ADC的未来发展怎么看?
回答：以治疗性抗体为基础的抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugate，ADC)是目前业内前沿和热点，市场空间可观。与传统化疗相比，ADC能靶向杀死肿瘤细胞，可称之为靶向化疗，其副作用小，从而疗效高。虽然目前只有两个ADC药物上市，分别是SeattleGenetics的Adcetris(brentuximabvedotin)和Roche公司的Kadcyla(ado-trastuzumabemstansine，T-DM1)，但我们已经注意到，Adcetris和Kadcyla的出现正在改变传统肿瘤治疗的方式。ADC药物的市场成功，正给ADC研发推波助浪，同时激励ADC技术不断创新。继第一代ADC偶联技术之后，新的偶联和更有效的毒素技术迅速崛起(如Celgene/Sutro的定点ADC技术;Synthon新的毒素技术;Mersana的毒素连接方式等)。这些技术的出现，对ADC的应用前景是极其有意义的。
巨大的市场需求和创新、独到的技术平台，引领着ADC药物研发向临床推进。仅Roche一家公司就有近30个ADC药物处于临床和临床前研究的不同阶段。各大公司也正发挥各自的优势，进军ADC领域。根据Research&Markets发布的报告显示，未来几年ADC市场将飞速发展，2024年ADC市场规模将达到100亿美元。
但由于ADC技术壁垒高，研发成本高昂，目前国内还没有几家能够进入该领域。恒瑞医药敏锐于市场和患者需求，立足中国，目标国际前沿，早在2011年就已经开始了单克隆抗体ADC药物的研发，并将其创新点集中在连接器和偶联药物(毒素)以及内吞抗体靶标选择研究和开发上，产生了具有自主知识产权的ADC平台技术和全新靶点的ADC临床侯选化合物。新一代ADC产品将实现海内外临床同时开发，未来几年内，公司将进一步加大ADC药物的研发力度，恒瑞ADC药物的收获期将指日可待。
记者：您怎么看待大分子、小分子和免疫疗法三大领域的未来竞争格局?从投资来看，是否应该有所侧重?
回答：近年来，随着生物技术的革命，各类生物大分子药物特别是抗体类药物(抗体片段、双特异性抗体、抗体偶联物、肿瘤免疫疗法等)在肿瘤、自身免疫性疾病、心血管、眼科疾病等领域可谓大放异彩。其中，肿瘤免疫疗法已经逐步成为肿瘤治疗的新星，它的出现使得肿瘤治疗进入一个全新的阶段。但是PD-1/PD-L1抑制剂目前的总应答率还比较有限，CAR-T细胞疗法也只在血液肿瘤显示惊人疗效，费用昂贵，且实体瘤方面还待进一步改善。因此，目前的免疫疗法就距离治愈癌症还有很长的路要走。
而不同免疫疗法的联合是目前行之有效的方案之一。今年4月，百时美施贵宝(BMS)公布了备受业界**************的免疫组合疗法OpdivoYervoy用于黑色素瘤一线治疗的顶线数据。数据显示，组合疗法取得了非常高的客观缓解率(61%vs11%)及完全缓解率(22%vs0%)，疾病恶化或死亡风险降低60%，疗效之强劲在黑色素瘤治疗领域前所未有。6月，ASCO会议上BMS报道了OpdivoYervoy在一线治疗晚期非小细胞肺癌患者中疗效的CheckMate-012最新研究数据，数据显示PD-L1表达>1%的患者在联合用药组中客观缓解率达到57%，是Opdivo单药组应答率的两倍，而在PD-L1表达≥50%的患者其应答率可达92%，与之前非小细胞肺癌研究相比，当前联合用药组中观测到的安全性和耐受性得到明显改善。以上还只是基于免疫检查点抑制剂(免疫逃逸)的组合，事实上人们正在**************更多免疫检查点的研究(如TIM3、LAG3等)和免疫系统激活靶点(如OX40、GITR等)，随着人们对肿瘤生物学和免疫系统研究进一步深入了解，更多的组合方案实践可能产生更安全有效的临床效果，真正实现临床治愈癌症，至少可以做到带瘤生存。
在免疫疗法备受瞩目的同时，曾经一直作为癌症治疗主力的传统小分子药物，却被肿瘤免疫疗法所忽视。很多时候小分子药物对细胞内机制的调节是大分子抗体药物所不能达到的，通过小分子药物调节免疫系统可以为生物药提供补充或者发挥协同作用。另外，小分子药物相对于生物制剂具有很多优势，诸如丰富的研发经验，口服生物利用度高，更好的可获得性，价格低廉等。因此小分子肿瘤免疫疗法，特别是与免疫疗法联用方面，我们还有很多的事情可以做。Incyte的Epacadostat是一种口服、强效、和选择性的小分子IDO抑制剂。目前已进入3期临床阶段，其与免疫检查点抑制剂Yervoy、Keytruda的联合使用显示了良好疗效。
我们认为肿瘤免疫疗法与其它治疗方法的联合应用，即肿瘤免疫疗法与放疗、化疗、大、小分子靶向疗法的联用、以及不同免疫治疗之间的联合应用，将是未来肿瘤治疗的希望。
虽然化学合成小分子药物的开发难度逐年增加，该类在研药物数量增长的可持续性存疑，但毫无疑问，化学合成小分子物质仍是候选药物的最主要来源。根据Evaluatepharma数据显示，生物技术药在全球药品中的增速不能小觑，2020年占比将达到27%，但传统药物包括小分子药物依然占据市场主导地位(73%)。近日，PARP抑制剂Niraparib轰动全球的三期临床实验数据(对有BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者，中位无进展生存时间是21个月，对照组的病人只有5.5个月)，对小分子药物研发者更是一个利好的消息。
肿瘤免疫治疗是恒瑞重点布局的领域之一，同时，公司也在积极推进其它抗体、小分子药物在肿瘤、心血管、自身免疫及神经性等疾病领域的研发。生物药和小分子药物齐头并进的发展模式是恒瑞目前以及今后很长一段时间的创新策略之一。
记者：从十一五66亿，十二五105亿到如今十三五政府对新药开发的扶持力度逐渐增加尤其是重大创新药开发的资金扶持规模越来越大，最新的十三五新药创制计划明确对抗体类药物新技术和新靶点创新的支持，包括双特异性抗体、抗体偶联物、PD-1类药物等都将给予重点支持。您对于生物药在整个医药行业的发展的政策走向怎么看?
回答：生物药蕴藏巨大市场机遇，在全球药品市场中的份额稳步增长。Evaluatepharma数据显示，2006年生物制品市场规模为780亿美元，仅占全球药品市场的14%，2014年市场规模达1790亿美元，占比为23%，预期至2020年，比重仍会继续提升4-5个百分点，达到2780亿美元。
在我国，生物技术一直受到国家的高度重视，并从政策、环境方面采取了多项有效措施来推动生物技术与产业的发展。十一五以来，国务院相继批准发布了《促进生物产业加快发展的若干政策》和《生物产业发展十一五规划》，2012年12月国务院印发了《生物产业发展规划》，再次明确了生物产业是国家确定的一项战略性新兴产业。2014年3月，国家卫计委在启动重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报工作的通知中，明确将PD-1、PD-L1及CTLA-4等列为重要靶点。2015年3月，国家食品药品监督管理总局发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》，将激励企业开发高水平高质量的生物类似药。2016年3月，《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》正式发布。《纲要》明确指出，要加快突破生物技术等领域的产业发展壮大。2016年7月1日，科技部公布消息称《十三五生物技术发展专项规划》将于今年年中正式发布，有报道透露，十三五期间我国生物医药产业将重点发展重大疾病化学药物、生物技术药物、新疫苗、新型细胞治疗制剂等多个创新药物品类，同时发展生物3D打印技术等重大医疗技术。十三五规划凸显了国家对生物创新药物的支持力度，中国生物药的创新将迎来新的发展阶段。
在国家政策的大力扶持下，我国生物医药产业虽然已经取得了长足进步，生物制药企业开始跟随参与到主流生物技术药物的研发生产中，但与国际先进水平相比依然存在显着差距。就拿单抗而言，获批上市的国产单抗仅有10种，占国内上市单抗总数不到一半，销售额仅占全部生物技术药物的1.7%，远低于全球40%的水平。同时，生物医药在我国面临巨大的市场和社会需求，中国庞大的人口基数、人口的老龄化和生活水平的提高，都意味着未被满足的巨大需求，急需要加强针对癌症、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性、神经系统疾病等重大疾病的生物创新药物的研究。无论着眼于国际还是国内大环境，我国生物药产业特别是生物创新药的研发仍然期待国家政策的大力支持。
从事生物医药研究的公司，应根据自己的能力和治疗领域优势，理性立项，强调产品差异化，避免恶性竞争，减少研发资源浪费。务必抓好大分子抗体产品质量，以国际同行水平做�*************************恳桓霾罚Ｖげ返陌踩行裕莨菝瘛�
记者：恒瑞的PD-1类药物SHR-1210等在研药物的海外市场权益，中国的创新抗体类药物已逐步得到国外企业的认同。如果该药物上市并且有效的话，未来可以值八亿美金，那我想请教一下，恒瑞的这个单抗，现在的细胞表达量有多少?
回答：我在多种场合谈到过，中国人要做First-in-class的原创药，最有希望的是在生物大分子领域。随着大批具有海外新药研发经验的科学家回归国内，医药企业渴望转型，加之国家政策的支持，以及资本市场的介入，目前新药研发水平与海外差别并不大，层出不穷的国内企业创新项目转让海外权益就是一个证明。
SHR-1210这个项目是我们研发的比较早期的项目，从研发初期到IND申报，再到临床，我们一直在努力尝试各种方法来提高表达量，像规范培养基的配置、改进通气方式、优化补料方式等等，通过这些方法我们实现了表达量的翻倍。对于抗体的表达量，我们除了考虑到整条生产线的匹配性、人力物力的配置、实际需求以及成本等因素，最重要的考虑还是保证产品的质量，如果一味地追求表达量，而损失产品质量，那是得不偿失的。
记者：另外，恒瑞也有PD-L1药物，用于黑色素瘤等肿瘤临床治疗，两种药的疗效都差不多，两者的药物机理有什么明显的差异性吗?
回答：PD-1和PD-L1是一对免疫调节机制中的重要的相互作用蛋白，通过抗体作用于PD-1或者PD-L1均可以阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答，起杀伤肿瘤的作用。PD-1和PD-L1抗体的免疫治疗的主要作用机理基本是一致的，只不过因为PD-1除了PD-L1这个受体外还有PD-L2受体，且PD-1主要是T细胞表达，而PD-L1主要在肿瘤细胞或者DC细胞表达，两者表达水平有所差异。目前看来，阻断PD-1或PD-L1的抗体临床表现，非常相似。
采访后记：
中国的抗体类药物创新相比欧美还较为落后，国内抗体药市场绝大部分份额还被外资企业产品占据，不过中国的抗体类药物创新水平正逐步赶上。一是国家新药创制政策对生物药创新日益重视。二是很多像张连山博士一样的海外归国高水平生物药人才在和国内陆续创建的生物药创新企业为国内带来了欧美最新的生物药创新技术，也带来了生物药创新的新理念。三是风投等资本力量与生物药创新的结合日益紧密。
张连山博士表示，中国人要做First-in-class的原创药，最有希望的是在生物大分子领域。随着大批具有海外新药研发经验的科学家回归国内，医药企业渴望转型，加之国家政策的支持，以及资本市场的介入，目前新药研发水平与海外差别并不大，层出不穷的国内企业创新项目转让海外权益就是一个证明。
张博士将出席2016生物医药产业协同创新峰会-人用疫苗&抗体会议，届时将针对生物大分子药研发进展暨恒瑞经验做演讲，分析解答更多关于生物药生产研发及企业发展等相关问题。敬请期待!
受访人介绍：
张连山
江苏恒瑞医药股份公司董事、高级副总经理****************全球研发总裁
张连山博士在德国Tubingen大学获有机化学博士，后赴美国Vanderbilt大学医学中心从事博士后研究。1998年，受聘于美国公司，从事糖尿病和肥胖症新药研发，是礼来GLP-1激动剂和长效胰岛素的发明者，并分别于2003和2007年两次荣获公司研发最高总裁奖。2008年，加盟Marcadia生物制药，任高级化学总监，成功研发五个临床化合物。现任江苏恒瑞医药股份公司董事、高级副总经理****************全球研发总裁。
张连山博士从事多肽研究二十多年，在新药研发方面取得了重大成绩，在糖尿病、肥胖症领域尤有建树，在国际学术刊物上发表论文49篇，专利申请20余项。目前，张连山博士致力于将国外新药开发经验及管理理念与恒瑞现有的系统相结合，强化肿瘤、糖尿病及心血管的新药研究开发，拓展蛋白、抗体生物药领域，并加大引进多方位人才力度，使恒瑞的团队管理更有效、更科学，打造具有持续发展力的中国制药模式。抗体药物是恒瑞近年来重点的研发领域，目前产品线上有十余种抗体药物，包括抗体药物偶联物、肿瘤免疫药物。张连山博士亦是国家重大新药创制总体组审评专家，2010年国家千人计划创新人才。愚愚学园
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