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楼主  发表于: 2017-11-08 09:11

 儿童重症急性胰腺炎的特点与治疗

儿童急性胰腺炎病因主要包括感染、药物诱导、外伤和先天性胆道畸形等。儿童胰腺炎发病率低于成人,但呈增多趋势,至今儿童重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)仍鲜有资料可循。腹痛和呕吐是SAP早期主要症状,也可能以休克或多器官功能障碍起病。目前仍没有适合儿童SAP病情严重程度的评分标准,有限资料认为入院24 h血液脂肪酶升高程度、白蛋白水平和WBC计数有助于病情和预后的判断。血液净化可以有效减轻炎症反应、改善器官功能和稳定液体平衡,可能是儿童SAP新的有潜力的治疗措施。

    重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)指患者伴有持续性器官功能衰竭持续48 h以上的急性胰腺炎。成人SAP约占急性胰腺炎的5%~10%[1,2]。SAP患者除胰腺本身病变外,经常累及邻近组织,如急性腹膜炎和腹腔间隙综合征(abdominal compartment syndrome,ACS),严重者发生休克、急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)等。在成年人,一旦诊断SAP,其合并脏器功能衰竭的发生率接近40%,病死率高达15%~30%[3,4]。传统治疗措施包括对症治疗、防治感染和外科手术引流或清除坏死组织等,但经常难以取得满意的疗效。虽然儿童急性胰腺炎报道明显少于成人,但SAP在PICU并不罕见。对SAP患者早期诊断,严密监测并给予合适的治疗措施十分重要。

    1 SAP的流行病学情况

    1.1 发病率

    以往儿科对胰腺炎和SAP重视不够,部分患儿是感染性休克合并多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的一部分,死亡后进行尸检才获得诊断[5]。近年来文献报道急性胰腺炎呈增多趋势,根据儿童胰腺炎国际研究组织(International Study Group of Pediatric Pancreatitis:In Search for a Cure,INSPPIRE)界定的诊断标准:(1)急性腹痛;(2)血液淀粉酶或脂肪酶升高3倍以上;(3)伴有胰腺受损影像学改变。3项中符合2项即可诊断儿童急性胰腺炎[6]。儿科胰腺炎发病率约3.6/10万~13.2/10万,成人约为6/10万~45/10万[7]。虽然儿童急性胰腺炎发病率低于成人,但SAP占急性胰腺炎比例可能高于成人,有报道可达15%~20%[8,9]。SAP仍是儿童相对少见的危重疾病,在美国5个儿科胰腺炎文献报告中,1 014例患儿中仅3例观察到胰腺坏死[10]。

    1.2 SAP的发生原因

    SAP的本质是一种由于多种病因引起的胰酶激活,致使胰腺组织局部的组织坏死而引起的全身炎症反应。SAP的发病与体内各种促炎、抗炎细胞因子失衡有关。细胞因子、免疫细胞和补体系统介导的"瀑布样级联反应",可能是加剧SAP的根本原因。胰腺炎或胰腺损害的炎症发展过程中,伴随大量的炎性介质释放,部分患者发生严重液体渗漏,导致液体管理困难,发生ACS和毛细血管渗漏综合征。

    儿童胰腺炎的病因与成人不同,成人的胆石症(包括胆道微结石)、高甘油三酯血症、酒精、肿瘤和慢性炎症是SAP的常见原因,其中胆石症和酒精约占60%。胆源性胰腺炎仍是我国成人急性胰腺炎的主要病因。儿童急性胰腺炎没有成人相对集中的病因,儿童SAP病因主要包括感染(腮腺炎病毒、肠道病毒、EB病毒、支原体和某些细菌等)、某些药物(如L-天门冬酰胺酶、糖皮质激素、丙戊酸等)、先天性胆总管囊肿、外伤等[11,12]。先天性或家族性高甘油三酯血症也是儿童SAP的原因之一。急性胰腺炎由高甘油三酯血症引起者约占9%,但高甘油三酯血症患者发生胰腺炎的机会高达14%[13]。约有30%的急性胰腺炎患儿病因不明。

    2 儿童SAP的临床特征

    2.1 儿童SAP的临床表现

    急性胰腺炎是以急性腹痛、呕吐、胰酶升高等为突出表现。儿童胰腺炎症状/体征与成人患者存在很大差别。在成人,腹痛是SAP的主要症状,位于上腹部,常向背部放射,多为急性发作,呈持续性,少数无腹痛,可伴有恶心、呕吐。发热常是炎症反应、坏死胰腺组织继发感染等引起。发热、黄疸者多见于胆源性胰腺炎。体征方面可出现腹膜征、腹水、Grey-Turner征、Cullen征等。

    儿童急性胰腺炎的表现与年龄和病因有关,腹痛和恶心/呕吐为两项最重要的临床症状,但缺乏特异性。儿童急性胰腺炎约80%~95%表现有腹痛,但局限于上腹部或背部痛者<10%。恶心/呕吐约占40%~80%[14]。年长儿童SAP表现与成人类似,年幼儿童SAP往往缺乏特征性的临床表现,可能以腹痛、腹胀、呕吐和发热为主要表现。儿童出现不明原因或临床不好解释的急性腹痛和呕吐时,应考虑到急性胰腺炎的可能性。

    SAP经常出现各种并发症,包括局部并发症和全身并发症。局部并发症包括急性液体积聚、急性坏死物积聚、胰腺假性囊肿、包裹性坏死和胰腺脓肿,其他局部并发症还包括胸腔积液、胃流出道梗阻、消化道瘘、腹腔出血、假性囊肿出血、脾静脉或门静脉血栓形成、坏死性结肠炎等。局部并发症并非判断SAP严重程度的依据。全身并发症主要包括休克、ARDS或急性肾损伤等[15]。上海交通大学附属儿童医院PICU收治的SAP中,超过60%患儿合并休克、ARDS等严重病症。

    2.2 SAP严重程度的评估

    快速和精确的病情评估对儿童SAP合适治疗和预后的评估有益。成人SAP病情判断有较成熟的评分系统,急性胰腺炎患者血液C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)>14 286 nmol/L(150 mg/dl)、入院72 h内APACHE Ⅱ评分8分以上,或器官功能障碍持续48 h以上均提示SAP或可能预后不良[1]。

    儿科缺少公认的病情评估标准。2002年DeBanto等[16]参考Ranson和Glasgow评分系统(成人胰腺炎评分系统),提出儿童胰腺炎严重度评分,以下8项指标提示病情严重:(1)年龄<7岁;(2)体重<23 kg;(3)入院时WBC>18.5×109/L;(4)入院时乳酸脱氢酶> 2 000 U/L;(5)入院48 h Ca2+浓度<8.3 mg/dl;(6)入院48 h血白蛋白<26 g/L;(7)48 h液体超载> 75 ml/kg;(8)48 h血液尿素氮(BUN)升高> 5 mg/dl等。以上指标对儿童SAP判断存在较多不足,特别不适合于亚洲和中国儿童胰腺炎的评估。2012年日本改良儿童胰腺炎严重程度评估(简称儿童JPN评分)[17]指标包括:(1)剩余碱≤-3 mmol/L或合并休克;(2)PaO2≤60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或合并呼吸衰竭;(3)BUN≥40 mg/dl或肌酐(Cr)≥2.0 mg/dl,或无尿<0.5 ml/(kg·h);(4)乳酸脱氢酶升高≥2倍;(5)血小板≤1×105/mm3;(6)血Ca2+浓度≤7.5 mg/dl;(7)CRP≥15 mg/dl;(8)儿童全身性炎症反应综合征评分≥3;(9)年龄<7岁或(和)体重<23 kg。

    影像学是检查SAP的重要方法,CT可了解胰腺炎症的程度及有无坏死,还可以观察胰周受累情况及有无并发症。MRI在诊断SAP时优于CT,特别是T2WI能够清楚显示胰腺坏死组织、胰管及周围组织变化,对SAP的分型诊断帮助大[18]。

    最近Szabo等[8]通过对入院24 h内急性胰腺炎患儿的分析,观察到血液脂肪酶、白蛋白水平和WBC计数是预测患儿预后和发展为SAP的关键因素(ROC曲线下面积0.76)。也有报告血液脂肪酶24 h内≥7倍正常上限,可以作为儿童胰腺炎发展为SAP的基本指标[19]。这些指标简单,可以快速进行评估,有较强操作性。

    3 治疗

    怀疑SAP患儿应及时转入PICU或有监护条件的重病室,这是使SAP获得及时有效治疗的前提。肺脏、心血管、胃肠和肾是SAP患者最易受累的器官,也是监护与治疗的重点。根据笔者经验,儿童SAP除常规监护外,应特别注意合并ACS,当腹内压(intra-abdominal pressure,IAP)>15 mmHg时常伴有新发器官功能障碍,如ARDS和急性肾损伤。IAP测定的简便方法是经导尿管膀胱测压法,患者平卧,以耻骨联合作为0点,排空膀胱后,通过导尿管向膀胱内注入生理盐水20 ml(一般1~2 ml/kg),测得平衡时水柱的高度即为IAP。出现ACS时,需及时措施缓解IAP,包括胃肠道减压及肛管排气、导泻、镇痛镇静等。但IAP超过15~20 mmHg时,可在B超或CT引导下腹腔内与腹膜后引流减轻腹腔压力[2]。

    3.1 一般治疗

    包括禁食、胃肠减压,药物治疗包括解痉、镇痛镇静、抑酸和胰酶抑制治疗,如生长抑素或蛋白酶抑制剂等。非明确由感染导致SAP者,病程初期7 d内不需要采用强抗生素治疗,如果感染指标呈进行性升高(如CRP、降钙素原等)再加强抗生素治疗,包括使用头孢菌素、碳青霉烯类及甲硝唑等。发生休克、ARDS、急性肾损伤或MODS等严重合并症时,参照相应器官功能障碍的抢救措施。SAP可能使胰岛素的分泌与释放障碍,引起血糖水平的剧烈波动,导致继发性糖尿病,此时可参考儿童糖尿病治疗方案。上海交通大学附属儿童医院PICU经验是,每日监测血糖变化(每4~8小时1次),当血糖水平超过12 mmol/L时,考虑加强胰岛素治疗;血糖超过16 mmol/L时,采用持续静脉输注胰岛素[0.025~0.1 U/(kg·h)],根据血糖值变化调整胰岛素剂量。

    3.2 血液净化在抢救SAP中的应用

    连续性血液净化(continuous blood purification)也称连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT),通过清除炎症介质和毒素(细菌、病毒有毒成分等)、调节水电解质及酸碱平衡、维持内环境稳定、调整免疫功能等作用,也可以用于SAP的抢救。有研究报道,对SAP合并ACS的成人患者早期采用连续性静-静脉血液滤过治疗,可以帮助解决液体超载、缩短住ICU时间、不增加感染发生率等作用。成人有少量报道采用高流量血液滤过可清除血浆中部分炎症介质,减轻组织水肿,能够改善胰腺炎早期的全身性炎症反应综合征,并可能预防MODS的发生[20,21,22]。上海交通大学附属儿童医院抢救儿童SAP中发现,合并ARDS、肝肾损害的患儿CRRT或高容量血液滤过治疗后,血液淀粉酶、脂肪酶、CRP均较治疗前显著性下降,炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等也明显降低,说明儿童SAP患儿采用连续性血液净化治疗也能有效阻止炎症反应的发展。PaO2/FiO2、BUN、血液总胆红素水平较治疗前有明显下降,平均动脉压及儿童危重病例评分较治疗前上升,说明CRRT对逆转SAP引起的重要器官功能损害有辅助治疗作用。

    3.3 SAP的营养管理

    肠道功能恢复前,可选用肠外营养;一旦肠功能恢复,就要尽早进行肠内营养[2]。急性胰腺炎患者由于胃肠缺血和肠壁受激惹等,引起肠道细菌过度繁殖,导致强烈的炎症反应。早期营养支持可以保持肠黏膜结构的完整性,可能减低病死率和相关并发症发生率。虽然何时进行营养支持目前并无统一的推荐,但已有多数临床研究发现,急性期患者48 h内进行营养支持是安全和可耐受的[23]。2010年Al-Omran等[24]总结8个RCT研究涉及348例SAP患者的胃肠营养与胃肠外营养结果,发现胃肠营养可以降低病死率(RR0.50,95%CI0.28-0.91)、多器官衰竭(RR0.55,95%CI0.37-0.81)、继发全身感染(RR0.39,95%CI0.23-0.65)、手术干预(RR0.44,95%CI0.29-0.67)、局部感染(RR0.74,95%CI0.40-1.35)和其他局部并发症(RR0.70,95%CI0.43-1.13)发生率。

    营养管理方式包括胃肠营养和静脉营养,急性期胃肠营养可采用空肠管营养、鼻胃管营养,部分患者自己进食,大约1/3患者需要留置空肠管进行营养支持[25]。当空肠管营养输入仍不能耐受的患者,可以选择胃肠外营养途径[26]。最近Bakker等[25]首次报道的一项RCT研究中,观察到208例SAP患者采用24 h内(早期营养)空肠管营养和72 h(延迟营养组)经口进食营养管理,结果早期营养组与延迟营养组继发感染发生率分别为25%和26%,说明早期胃肠营养并不增加感染机会。

    3.4 外科治疗

    外科治疗主要针对胰腺局部并发症继发感染或产生压迫症状,如消化道梗阻、胆道梗阻等,以及胰瘘、消化道瘘、假性动脉瘤破裂出血等其他并发症。胰腺及胰周无菌性坏死积液无症状者无需手术治疗,胰腺假性囊肿无症状不作处理,随访观察;若体积增大出现压迫症状则需外科治疗[2,27]。儿童SAP需要紧急手术干预机会并不多见。

    SAP出现高热等感染控制困难,CT检查呈气泡征,诊断性腹腔穿刺抽吸物涂片或培养找到细菌,或呈明显炎症性渗出时,提示存在胰腺/胰周感染性坏死,需手术引流或清除坏死组织。
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