贝壳社专访中国科学院微生物研究所环境微生物基因组主任朱宝利研究员，了解微生物领域的前沿热点和产业现状。
朱宝利研究员
微生物影响癌症免疫治疗
近日，一项微生物领域最新科研成果惊动业界，引发极大**************。Science杂志同天发表两篇重磅论文，证实肠道微生物能影响PD-1免疫疗法疗效，该成果为癌症免疫疗法提供新方向。据悉该联合疗法也望在6~8个月内进行临床验证。
其实，该领域研究从2013年开始起步，当时研究人体肠道微生物对化疗的影响，发现拟杆菌和乳酸菌对化疗的确有作用；2015年在试验小鼠上进行肠道微生物对癌症免疫抑制剂的作用，发现双歧杆菌可以提高癌症的治疗效果。最终成果发表在Science上，表明肠道微生物群的组成决定了以检查点抑制剂(CTLA-4、PD-L1)为代表的癌症免疫疗法的有效性，成为首个将免疫疗法与肠道细菌联系起来的研究。
时隔两年，2017年11月又曝出激动人心的成果，研究人员在接受PD-1抑制剂治疗的患者身上进行大规模分析，证明肠道微生物在免疫治疗中具有决定性作用。国外专家评论，该发现非常有趣，但还只是“第一步”，仍需要大量的后续研究。
由此可见，该领域研究仅是开端，后期仍有无限的发展空间。朱宝利教授认为，肠道微生物理论上会影响免疫系统，因为益生菌会经常人体活动时的免疫状态，一旦免疫抑制剂发挥作用，免疫T细胞就会行动，捕获癌细胞。
但目前只能推测益生菌会激活TH17、Th10等免疫T细胞，T细胞会进一步攻击癌肿瘤细胞。至于具体机制人们不知道也不确定，一切仅停留于现象层面。
“实际上，人体免疫和微生物间的关系并不简单，因为T细胞、B细胞受体和人类白细胞抗原HLA都可能与微生物发生反应，它们的关系网络非常复杂。”他解释，现在想通过测定一个人免疫系统的基因，知晓与其互作的微生物是绝对做不到的。
不仅如此，康奈尔大学曾发表论文，表明人体基因对肠道里存在哪些细菌具有决定性作用，即后天很难轻易改变菌群。2016年年底，还有文章声称基因突变与肠道微生物有关，但目前很多结果都有待进一步深入研究。
从应用层面来看，尽管研究结果并非100%肯定，但制药企业已根据部分结果开发不少药物或益生菌制剂，但随着临床患者不断增加，新问题不断产生，就需要及时调整或改进。比如2004年，美国紧急叫停了一种对人体有害的益生菌减肥药。
原因在于，不论动物或人体实验，一项临床研究周期3~5年，几年时间相比人类寿命实属短暂，即使实验成功，也难保今后万无一失。“对生物制药不能要求太高，如果一味追求完美，可能永远也研制不出来”朱宝利教授总结。
其实，在化疗、免疫抑制剂和放射治疗方面，癌症疗效都受微生物影响。主要源于细菌对自身免疫系统的激发状态不同，有些益生菌能让T细胞数量升高，对癌症抑制作用就强。但肠道微生物治疗总归是辅助治疗，至今没有完全主导治疗的案例。
微生物辅助治疗的创新代表是Evelo Biosciences。今年7月获得5000万美元B轮融资。Evelo生产微生物单一菌株，能选择性地靶向针对人体肠道细胞，促使特定的免疫通道启动，调节炎症，神经变性及癌症。目前**************皮癣，类风湿关节炎和食物过敏等疾病，计划2018年开展更多产品的人体实验。
三大研究课题，两大临床方向朱宝利教授主要**************三大方向，第一是微生物基因组学，包括从基因角度研究微生物进化，细菌耐药性及微生物毒粒基因的感染能力；第二是人体微生物组研究，集中于慢性疾病，糖尿病、高血压、帕金森、肥胖症、结直肠癌、老年痴呆症与肠道微生物间的关系；第三是人体免疫微生物组，测序分析人体免疫组基因。
他表示，现在提倡“顶天立地”，“顶天”是做科研、“立地”是转化产品。为此研究所也与企业建立合作，搭建微生物基因组测序和分析平台，为客户提供科研与技术转化服务。另外，凭借微生物菌种资源，尤其是益生菌菌种资源，为客户提供微生物的分离、培养和鉴定及研发新型益生菌技术。比如研发出产丁酸的新菌种，这在之前就不属于益生菌。
临床上聚焦两大研究方向，一是基于香港中文大学终身教授于君的研究成果，测定体内益生菌诊断结直肠癌。“我们想将诊断提前，在微生物较低丰度的情况下也能及早诊断。”同时，微生物诊断还需与肠胃镜、病理切片手段叠加，综合分析才可靠。
第二大焦点是肥胖症的微生物疗法。据悉，导致肥胖的因素有饮食、基因还有关联微生物。“进食过多后，有的不好的细菌会在肠道内引发慢性炎症导致肥胖，还有的细菌能降解纤维素转化为糖，也容易引发肥胖。”朱宝利教授解释。
朱宝利教授介绍，虽然世界范围内，众多国家都开展了国家级微生物组领域发展的相关计划，包括欧盟“人类肠道宏基因组计划”（MetaHIT）、美国 “人体微生物组计划”（HMP）等，但中国至今尚未正式启动国家级计划。
由华大基因牵头，锐翌生物等单位联合成立的微生物组创新创业者协会是行业内首家企业联盟，朱宝利教授也是协会会员。今年10月30日，在第十二届国际基因组学大会上，协会倡议发起中国肠道宏基因组计划，该计划第一期将开展与肠道菌群相关的百种疾病的宏基因组关联研究，每个疾病（队列）包含一千例样本，完成至少1Pb宏基因组数据产出，这将有力推动微生物产业发展。
益生菌最富产业化前景朱宝利教授认为，微生物领域最富产业化前景的是益生菌方向。众所周知，益生菌成为跨越食品科学、微生物学、医学、营养学、免疫学和肠道健康科学等多领域的研究热点。数据显示，国内益生菌市场发展前景看好，2020年市场规模将近850亿元。
尤其是新益生菌品种研发更是重点领域。“微生物具有个体化差异，一种菌只适用10%~20%人群，不能覆盖所有人群，所以需要持续研究与开发新菌种。”所以，目前仅通过微生物作健康预防与疾病预警的应用尚未成熟，假以时日一定能显现巨大价值。
另一方面，虽然产业发展速度激增，研究日渐深入，但产业规范化与标准化程度远不达标。首先，益生菌和微生物菌剂是两个完全不同的概念，前者可以随便吃，后者属于治疗药物，不能随意服用。但目前益生菌行业鱼龙混杂，部分厂家过度夸大益生菌的功能。
实际上，益生菌中到底何种成分发挥良性作用的机制并不知道。保健品行业门槛低，不用在人体上做严格实验，只要在小鼠内做安全实验或生化效果达到生化指标，就可以添加到保健品中。
为此，朱宝利教授牵头成立微生物组学与技术专业委员会，力争与业界专家达成共识，讨论并率先制定行业标准，“这也是今后一年的工作重点”。
谈及目前最为活跃的微生物细分领域，他认为一是利用微生物辅助免疫治疗对抗癌症。前提是研究人体微生物组与健康关系，搞清微生物和宿主的相互作用；第二大方向是菌群之间的相互作用。研究肠道中有共生依赖关系的菌群，对于理解肠道细菌平衡态、人体健康都有重要意义。
第三个方向是环境微生物。比如探究不同国家、不同地区、不同饮食习惯的人群体内微生物的差异等。“这需要大规模样本，时间跨度大，实验难度高，应该是未来研究的远景目标。”
在资本市场，投资人最**************的微生物研究有粪菌移植、菌群检测还有菌脑肠轴等热门领域。肠道微生物与人类情绪存在隐秘关系，包括肠易激综合征、抑郁症、自闭症、慢性疲劳等神经心理疾病都会受到微生物影响。
“但微生物仅能起到缓解情绪、延缓疾病发展的作用，不具有治疗效果。”朱宝利教授认为，微生物领域的主要落脚点还是蓬勃发展的益生菌产业。
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