2012年，中国宫颈癌患病数为9.8万人次，至2013年升至10.7万。宫颈癌疫苗闸门放开之后，新的市场之争正在酝酿。
（2017年8月18日，在海口一家医院，一名15岁的女孩正在进行二价HPV疫苗注射。图/视觉中国）
“前段时间带小女儿去打疫苗，大夫说孩子打疫苗后要注意多休息，多喝水”，在一个妈妈群，群友们已经开始交流注射宫颈癌疫苗的经验，“孩子放假了，没那么多作业，比较轻松，然后在带孩子去打疫苗，这样有助于更好的吸收”。
自2017年11月9日，二价宫颈癌疫苗上市三个多月后进入北京。北京首批宫颈癌疫苗供货一万余支，同仁医院刚刚到货的50剂疫苗，在开针首日已有10人预约。紧随其后，11月13日，一款四价宫颈癌疫苗在重庆开启国内首针。
而网上也出现反对接种宫颈癌疫苗的声音，事实上，北大人民医院妇产科主任魏丽惠告诉《财经》记者，二价与四价宫颈癌疫苗都对中国女性有较好的效果。
11月，一个中国团队研制的九价宫颈癌疫苗的临床实验，在国家食药监总局（CFDA）申请获批。国产二价疫苗也已提交上市审批申请。
宫颈癌疫苗在中国上市比国外晚了整整十年。这一疫苗已在全球160多个国家和地区上市了，包括中国香港。在这漫长的空白期中，中国宫颈癌发病率有上升趋势，且患者趋于年轻化，宫颈癌发病率居女性恶性肿瘤第二位。
北京协和医学院肿瘤研究所的王少明博士在《疫苗》（Vaccine）发表的论文显示，若未来我国HPV疫苗项目的接种对象为9岁－15岁女性，2006年至2012年7年HPV疫苗的免疫接种延迟，可能造成5900万女性错失接种良机。
2012年，中国宫颈癌患病数为9.8万人次，至2013年升至10.7万。
宫颈癌疫苗闸门放开之后，新的市场之争正在酝酿。
1二价到九价的距离宫颈癌是世界上唯一可被破解的癌症，也是目前唯一一个世界卫生组织（WHO）建议在全世界范围内开展筛查的恶性肿瘤，99.7％的宫颈癌都源于HPV（人瘤病毒）感染。
目前全球范围内除二价希瑞适（Cervarix）、四价佳达修（Gardasil）之外，还有九价佳达修。
随着二价、四价疫苗获批进入中国市场，尚不可及的九价疫苗成为更加受**************的选项。
顾名思义，不同价型的疫苗针对相应数量的HPV亚型病毒。
目前，已经鉴定出的HPV约有170余种亚型。根据其致病危害性，可分为高危型和低危型。基于WHO的全球数据，HPV16和HPV18为最普遍的宫颈癌高危基因型，会导致女性宫颈癌、癌、外阴癌及男性癌等。70％的宫颈癌和宫颈癌癌前病变与HPV16、HPV18型病毒有关。
“在中国的临床数据显示，84％的宫颈癌是由HPV16、HPV18引起的。”北京大学人民医院妇产科主任魏丽惠向《财经》记者介绍。
二价希瑞适正是针对这两种亚型病毒，四价佳达修在此基础之上增加的HPV6和HPV11，属于低危型病毒，对应的主要病症是生殖器疣。
而在2014年推出并获得FDA批准上市的九价佳达修疫苗，是在原先四价的基础上新增HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58五种亚型病毒。其于2015年获欧盟批准，将对宫颈癌的预防率提升到90％。
不过，低价疫苗对中国患者保护效力的数据受到质疑。
根据国内多个机构开展的筛查和检测，中国与其他国家的情况存在明显差异。
中山大学药学院新药研发中心常务副主任秦卫华曾撰文指出，除个别区域，HPV16仍是大多数国家或地区的主要亚型。其他13种最普通的高危HPV亚型（包括18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66以及68）在不同国家有不同分布，甚至在同一个国家的不同区域也分布不同。
四川大学华西医院试验医学科对2016年1月至9月在华西医院体检健康中心体检的8944例健康女性研究，发现在单一和多重感染中，4种最普遍的基因型依次均为HPV52、53、16和58，这非现有的二价（HPV16、HPV18）和四价疫苗所能涵盖。
对此，�*************************糯笱Ч参郎г焊痹撼ふ啪嫠摺恫凭芳钦撸煌芯康牟裳韵蟛灰谎行┦墙】等耍行┦且丫⑸”涞娜耍耙呙绲淖钪漳康氖窃し拦卑琀PV16、HPV18型病毒的致癌性强，在越高级别病变中占有的比例越高”。
魏丽惠所参与的宫颈癌疫苗临床试验数据显示，随访15个月，二价希瑞适防止HPV病毒感染率为94.2％；随访57个月，对于宫颈检查指标达CN1＋以上的感染预防达到93.2％，高级别CN2的预防达到87.3％。“这已经很不错了。”魏丽惠说。
佳达修随访12个月显示，防止HPV感染率为91％；随访78个月，不管是CN1或CN2以上的病变，全部是100％。
这表明，“病变全部发生在安慰剂组，疫苗组没有发生一例感染。”魏丽惠对《财经》记者说，从目前的临床数据来看，二价和四价对中国女性都有比较好的效果。
2抢滩中国市场更大保护范围的九价疫苗上市后，迅速占领了中国以外的全球市场。根据公开的财报数据，2016年葛兰素史克（GSK）的希瑞适全球营收约1.07亿美元。与此同时，默沙东的佳达修在全球揽入21.73亿美元。
美国疾病控制预防中心（CDC）宣布，自2016年4月起，只采购九价HPV疫苗，它只需注射两剂，简单的免疫程序有助于提升接种率。2016年底前，二价及四价HPV疫苗将不再供应美国市场。2016年10月，由于美国市场对希瑞适的需求较低，GSK决定将其从美国市场退出。
两家公司的国际化征程其实早已瞄向中国。GSK和默沙东分别于2008年底、2009年开始在中国招募临床试验志愿者。
长城证券报告显示，HPV疫苗的接种年龄为9岁－25岁，2016年中国女性9岁－25岁人口约1.2亿人，希瑞适在四川的中标价为580元/支，每人打3支，若HPV疫苗渗透率达1％，国内HPV疫苗的理论市场空间超过20亿元，前景十分广阔。
2016年7月，二价希瑞适获得CFDA的上市许可；一年后，2017年5月，四价佳达修也拿到中国市场的准入证。
然而，这一时间差在上市这一环节被缩短。在7月31日，希瑞适正式供应后，仅3个月，四价佳达修就登陆重庆。
目前，GSK与默沙东在中国的竞争没有针锋相对。
希瑞适在中国获批的适用年龄为9岁－25岁，四价佳达修在中国获批的年龄为20岁－45岁。魏丽惠介绍，这主要是由于前期的临床试验都只测试了相应的年龄段。
中国《药品注册管理法》规定，进口药企在中国申请新药注册，应当进行符合技术要求的中国本土人群的III期临床试验，即再做一次专属于中国人的III期临床试验， 要求招募一定数量的健康受试者；证明疫苗可以预防感染、疾病；评估保护效力、安全性等。
不过，这一格局或许不会一直持续下去。
四价佳达修在美国最初的适用年龄也为9岁－26岁，后在香港等地将年龄扩展到45岁。“希瑞适在欧盟及香港获批的适用年龄均为9岁以上的女性。”一位GSK的相关负责人表示，将会和中国药监机构密切沟通，探讨如何基于国外现行适应年龄及适应症来进一步更新说明书。
除了在适用对象的竞争之外，九价疫苗何时进入中国市场对现有市场格局或许会有不小的影响。
默沙东公司全球副总裁李正卿此前对媒体表示，九价疫苗引入中国已经被纳入公司计划，但现在尚未进入到临床试验和报批阶段。
疫苗具有特殊性，需要复杂的注册审批过程。“根据免疫学原理，九价疫苗可以根据四价疫苗的使用情况桥接进入，不必完全重新审批一次。”魏丽惠分析，不过，按照国际惯例至少要在四价疫苗使用两三年之后才会考虑桥接。
3国产疫苗或有价格优势国内HPV疫苗的研发已然成为一大热点。
仅从审批进度来看，国产九价疫苗已经领先于默沙东。�*************************糯笱Ч参郎г航淌谡啪嫠摺恫凭芳钦撸垡呙�11月底已经提交上市审批申请。
11月13日，国家食药监总局（CFDA）官网公布，�*************************糯笱А⑾*************************磐蛱┎缀Ｉ锛际跤邢薰竞捅本┩蛱┥镆┮倒煞萦邢薰竟餐兄频木偶酃卑┮呙绲牧俅彩笛樯昵胪ü笈晌泄赘鐾ü俅彩笛樯昵氲木偶垡呙纭�
影响国产疫苗上市时间的一道重要关卡是临床试验终点指标的选择。
目前，九价疫苗具体的临床批件还没有下来，尚不明确要求什么样的临床试验终点。“我们肯定希望将预防病毒的持续感染作为疫苗有效性的终点指标。”一名接近�*************************磐蛱┎缀５男幸等耸扛嫠摺恫凭芳钦摺�
宫颈癌发生需要长时间持续性的高危HPV感染，期间宫颈组织会有一个内瘤样病变（CIN）的过程，这个CIN分为3期，最终结果才是宫颈癌。欧洲药监局和WHO选择的是“抑制HPV持续感染”为临床试验终点。而CFDA采用宫颈上皮癌前病变（CIN）2级及以上作为临床试验终点指标，一般来说，从HPV感染到宫颈癌发生，平均需要8年-10年的时间。
在CFDA对《十二届全国人大四次会议第3403号建议的答复（关于加快HPV疫苗内地上市进程的建议）》中阐述了坚持该立场的原因：HPV疫苗是首次申请在我国上市的新疫苗，由于HPV病毒感染的DNA检测和疫苗免疫原性检测的复杂性和缺乏国际公认的标准，故采用与疫苗原产国一致的标准对HPV疫苗进行审核。
而WHO相关负责人对《财经》记者分析，从HPV感染到癌前病变需要很长时间，导致临床试验耗时长，因此，WHO鼓励监管机构采用较早的临床试验终点——抑制HPV持续感染。
早在2011年，中国国务院常务会议通过的《疫苗供应体系建设规划》，将宫颈癌疫苗列为鼓励重点研发的六大类疫苗之一。6年后，已申报至CFDA药品审评中心的HPV疫苗企业有10家。
已申报的HPV疫苗，研发型别包括二价、三价、四价、六价、九价，相同价数疫苗的型别也不尽相同，且不同申请人所采用的表达体系、目的基因、纯化工艺、佐剂类型等方面均存在差异。据2016年9月CFDA消息，5家国内企业已经在进行疫苗的临床试验。
相比国外已上市疫苗，中国HPV疫苗研发更加多样化。
美国的佳达修采用的酿酒酵母表达系统、英国的希瑞适采用的昆虫细胞表达系统，而�*************************磐蛱┑囊呙缡且源蟪Ω司泶锵低场⒅苯诱攵愿呶５腍PV16/18型病毒的两价疫苗。张军称，“相对来说成本更低。”
宫颈癌疫苗是二类疫苗，目前仍未被列入免疫计划，这意味着患者需要自费接种。希瑞适在四川的中标价为580元/支，完成3次接种需要1740元。四价佳达修价格为952元/支，共需2856元。
“国产宫颈癌疫苗上市之后，在价格方面会有一定的优势。”张军介绍。
目前，全球有58个国家将宫颈癌疫苗接种纳入国家补贴，也有相当多的国家将它纳入青少年免疫计划。而HPV疫苗在日本曾经由政府推荐接种过，但由于接到严重的副作用报告而被取消推荐改为自愿接种。
“除了价格，宫颈癌疫苗是否列入中国的免疫计划还有很多具体问题要考量，比如父母是否接受、疫苗安全性问题等。”魏丽惠对《财经》记者说。愚愚学园
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