肿瘤细胞葡萄糖摄取和细胞内葡萄糖代谢的增加是信号通路过度激活的反应。然而，关于逆行信号转导，糖酵解酶通过调节信号转导酶的活性知之甚少。己糖激酶2 (HK2)催化葡萄糖代谢的第一步，在癌细胞中高表达，因此被认为是癌细胞的标志。HK2在肿瘤发生中的作用被归因于其葡萄糖激酶活性。糖原合酶激酶3 (GSK3)是一种Ser/Thr激酶，在许多重要的细胞过程中发挥重要作用，如细胞增殖、凋亡、代谢和癌症进展。
近日，发表在Nat Commun上的一篇题为"A non-catalytic scaffolding activity of hexokinase 2 contributes to EMT and metastasis"的研究性论文揭示了HK2影响GSK3活性的一种新机制。该项研究结果表明，HK2能够隔离GSK3，抑制其活性和对靶标的可及性。
在本研究中，研究人员揭示了一种激酶独立的HK2活性，有助于癌细胞转移。研究发现，HK2结合并隔离糖原合成酶激酶3 (GSK3)，并作为支架与蛋白激酶a (PRKAR1a)调控亚基和GSK3β形成三元复合物，促进GSK3β磷酸化和PKA抑制。在体外，HK2与PRKAR1a、GSK3β和PKA催化亚基形成复合物，促进环AMP磷酸化GSK3β。因此，HK2起着A型激酶锚定蛋白(AKAP)的作用。然而，G6P使HK2变构改变，破坏了HK2与GSK3β和PRKAR1a的结合。在体内，G6P或2DG6P的积累通过使GSK3解离并增加其对PP2A的敏感性，显着降低了GSK3α和GSK3β在Ser21或Ser9上的抑制磷酸化。
图 HK2以PKA依赖的方式影响GSK3β磷酸化，并以2-DG依赖的方式与PRKAR1a和GSK3β相互作用
GSK3β磷酸化的蛋白质通常会发生降解。研究发现，HK2持续增加了GSK3靶基因MCL1、NRF2和 SNAIL的水平和稳定性，这与HK2对GSK3活性的影响一致。其中，HK2对SNAIL的稳定性影响最大，因为除了抑制GSK3， HK2激酶的活性还介导SNAIL糖基化，从而阻止其被GSK3磷酸化。
上皮间质转化(EMT)在乳腺癌转移中起重要作用，研究人员在乳腺癌转移小鼠模型中，发现HK2的缺乏降低了SNAIL蛋白水平，抑制了SNAIL介导的上皮间充质转化和转移。最后，研究结果显示，肿瘤发生后系统性的HK2缺失可抑制乳腺癌的转移，该结果与药物治疗效果相似。
本研究为靶向调控HK2抑制乳腺癌转移提供了理论支持。(生物谷Bioon.com)
参考文献：Blaha， C.S.， Ramakrishnan， G.， Jeon， . et al. A non-catalytic scaffolding activity of hexokinase 2 contributes to EMT and metastasis. Nat Commun 13， 899 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-28440-3
